В 1923-1956 годах Шмидт был профессором математики в Московском университете. Отто Юльевич – один из основателей и главный редактор Большой советской энциклопедии (1924-1942 годы). В 1935 году он стал действительным членом Академии наук СССР. К тому времени был издан ряд его работ по географии, геофизике, геологии, астрономии.

В 1929 и 1930 годах он возглавлял экспедиции на ледокольном пароходе «Георгий Седов», в 1932 году — экспедицию на ледокольном пароходе «Сибиряков», которая впервые прошла за одну навигацию из Архангельска в Тихий океан, в 1933-1934 годах — плавание на пароходе «Челюскин» по Северному морскому пути. В 1937 году он участвовал в организации дрейфующей научной станции «Северный полюс-1».